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第1426章 惊喜
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第1426章 惊喜

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    第1426章惊喜
    曼因斯坦在动物房里蹲了很久,久到弗里茨从低温冰箱室回来的时候,还以为他睡着了。
    「曼因斯坦?」弗里茨站在门口,手里抱着一个冻得结霜的泡沫箱,「你还好吗?」
    曼因斯坦站起来,膝盖咔嗒响了一声。他活动了一下发麻的腿,接过弗里茨手里的泡沫箱。「M21的组织,全在这里?」
    「全在这里,蜡块十七个,冻存组织八管,还有三张没染完的切片。」弗里茨把泡沫箱打开,里面整整齐齐地码着标注了编号的包埋盒和离心管,「你需要我做什么?」
    「重新切片,重新染色,用双皮质素和NeuroD的双重标记,再加上DAPI染核。我要看清楚这些细胞到底是什么。」
    弗里茨没有问为什么,他跟曼因斯坦合作多年,早就习惯了这种突如其来的指令。他只是点了点头,从曼因斯坦手里接过泡沫箱,转身往切片室走去。走了两步又停下来,回头看了一眼曼因斯坦。
    「曼因斯坦,你是不是发现了什么?」
    「可能发现了,也可能什么都没有,等我看到染色结果再告诉你。」
    弗里茨没有再问,他走进切片室,关上了门。曼因斯坦站在动物房中间,环顾四周。M7在笼子里翻了个身,从肚皮朝天变成了侧卧,后腿在睡梦中蹬了一下,像是在走路。旁边几个笼子里关着其他几只实验猴,有的在睡觉,有的在无聊地抓着栏杆,对曼因斯坦的存在毫无兴趣。最里面的那个笼子现在空着,那是M8的。M8在昨天被移到了术后观察室,它的脊髓被切成了上千张薄片,储存在零下八十度的冰箱里,等待着被曼因斯坦一层一层地解读。
    而M21,「惊喜」,早在几个月前就已经走完了它的实验旅程。它被安乐死的那天,弗里茨一个人在动物房里待了很久。他在M21的笼子前面蹲着,用德语轻声说了些什么,然后把笼子擦得乾乾净净,像是新的一样。曼因斯坦走进动物房的时候,弗里茨正在把M21的笼子推到墙角。曼因斯坦问他在干什么,弗里茨说:「腾地方,M21不会回来了。」曼因斯坦没有阻止他,但也一直没有让新的猴子住进那个笼子。那个笼子就那么空着,门上面贴着一张标签,写着「M21」。
    空笼子比满的笼子更让人难受。
    曼因斯坦走到M21曾经的笼子前面,站了一会儿。标签上的字迹是弗里茨的手写体,工整丶清晰,每一个字母都写得很认真。「M21.非靶向干预组.意外恢复」意外恢复。曼因斯坦看着这四个字,突然觉得它们很不准确。这不是意外。M21的恢复和M7的恢复一样,和陈建国的恢复一样,都是同一个生物学规律的不同表现。只是他们花了更长的时间才看懂M21告诉他们的东西。
    M21从一开始就是一个异类。在非靶向干预组里,它是唯一一只出现功能恢复的猴子。其他五只什么都没有,肌电图是平的,行为学评分是零,解剖后看不到任何修复桥接或再生替代的迹象。只有M21,在术后第十六周开始出现后肢肌肉的随意收缩,第二十二周恢复了自主排尿,第二十八周在辅助下站立了。曼因斯坦当时不知道该怎么解释这个现象。靶向干预组的猴子有62%恢复了功能,非靶向干预组只有M21一个。统计学上这叫「偶尔」,生物学上这叫「值得深究」。
    从切片室出来后,曼因斯坦直接去了杨平的办公室。
    杨平正在休息。
    「怎么了?」
    「教授,我需要你帮我确认一件事。」
    「什么事?」
    曼因斯坦走进来,把文件夹打开,里面是一摞列印出来的显微照片。他把照片一张一张地铺在杨平的办公桌上,排成一排。每一张照片都是脊髓切片的免疫萤光染色图像,红色的双皮质素标记新生的神经前体细胞,绿色的NeuroD标记正在分化的神经元,蓝色的DAPI标记所有的细胞核。
    「这是M21的脊髓切片,我让弗里茨重新染了一遍,用双皮质素和NeuroD的双重标记。」曼因斯坦指着第一张照片,「你看损伤周边的区域。」
    杨平凑过去,仔细看着那些照片。在损伤中心周围,沿着血管分布的路径上,密密麻麻地分布着红色和绿色的萤光信号。红的和绿的迭加在一起,形成了黄色,那是双皮质素和NeuroD共表达的区域,正在迁移丶正在分化的神经前体细胞。
    「这和M8的切片几乎一样。」杨平说。
    「几乎一样,M21没有接受精确的基因编辑,我们只是给它做了一个广泛的微环境调整,连靶向载体都没有用。但它的脊髓里同样出现了原细胞的激活。这说明激活原细胞不需要精确的基因编辑,只需要一个允许生长的微环境,而启动这种行为的物质就在微环境里面。」
    杨平拿起一张照片,对着灯光看了一会儿。红色的细胞簇沿着小血管的走行分布,从损伤周边向中心延伸,像是一支正在行军的军队。它们的形态很不规则,细胞核很大,核仁很明显,和周围的成熟神经元完全不同。
    「这个发现比M8的发现更重要。」杨平放下照片。
    「为什么?」
    「因为M8接受了完整的干预,靶向载体丶基因编辑丶精确调控。你可以在论文里说『是我们的方法激活了原细胞』。但M21没有接受这些。它只接受了一个非特异性的微环境调整。如果它也能激活原细胞,那说明激活原细胞的条件可能比我们想像的更复杂,除了精确的基因编辑,还有其他的路径。」
    曼因斯坦看着杨平,眼睛亮了起来。「教授,你的意思是我们的方法只是众多激活方式中的一种?也许还有其他更简单丶更安全的方式能达到同样的效果?」
    「有可能!但不一定。」杨平把照片放回桌上,双手交叉抱在胸前,「M21的非靶向干预虽然不精确,但它同样改变了微环境。它不是什么都没做,它做了和M8类似的事情,只是方式不同。真正的问题是到底什么才是激活原细胞的关键信号?是某种特定的分子?还是一个物理条件?还是两者都需要?我们现在看到的是结果,不是机制。机制还需要大量的实验去探索。不过依照我的K疗法的经验,很可能是某种特定的分子,人体常用使用这些分子作为钥匙,去开启某种锁定的行为。」
    曼因斯坦沉默了一会儿,他知道杨平说得对,看到结果和搞清楚机制之间隔着一整个世界的距离。M21告诉了他们什么?原细胞可以被非特异性的微环境调整激活。但「怎么激活」和「为什么能激活」这两个问题,M21回答不了。
    「那我们下一步做什么?」曼因斯坦问。
    「把M21的切片做一套完整的分子图谱。单细胞测序丶空间转录组丶蛋白质组学,能做的都做。我们要搞清楚这些被激活的原细胞到底是从哪里来的,是本地存在的成体干细胞,还是从血液中迁移过来的前体细胞,还是从周围的胶质细胞转分化而来的。再回到小鼠模型,做系统的机制研究。用化学抑制剂一个接一个地阻断可能的信号通路,找到那个不可或缺的关键分子。还有,在陈建国身上验证,如果他的脑脊液里也能检测到双皮质素阳性的细胞,那说明这个机制在人类身上是保守的。」
    曼因斯坦在笔记本上飞快地记下。他的字写得很草,只有他自己能看懂。
    「教授,你刚才说的在陈建国身上验证,怎么验证?我不想做脊髓穿刺,风险太大。」
    「腰椎穿刺取少量脑脊液,检测双皮质素和NeuroD的浓度。如果原细胞被激活了,它们会释放一些因子到脑脊液里。我们不需要看到细胞本身,只需要看到它们的指纹。别忘记,脑脊液循环本身就是一个运输通路。」
    「什么时候做?」
    「越快越好,最好明天。」
    曼因斯坦合上笔记本,站起来,走到门口,又停下来。「教授,你知道我现在在想什么吗?」
    「什么?」
    「我在想M21,它叫『惊喜』。我们给它取这个名字的时候,只是觉得它的恢复是一个意外的丶无法解释的现象。现在回头看,它不是意外。它是提前到来的答案,只是我们花了好几个月才看懂。」
    杨平没有回答,他低下头,目光落在那些显微照片上。那些红色的丶正在迁移的丶正在修复的细胞,在M21的脊髓里安静地工作着,像一群不知疲倦的工匠。它们在M21活着的时候不被任何人知道,在M21死后才被曼因斯坦从上千张切片的角落里发现。科学就是这样,百分之九十九的发现来自有意设计。百分之一来自意外。而那百分之一的意外,往往比百分之九十九的设计更有价值。
    曼因斯坦去了康复训练室。
    陈建国正在做站立训练。他扶着平行杠,两条腿微微颤抖,额头上的汗珠在灯光下闪着光。李姐站在他身后,手里拿着一条毛巾,随时准备擦汗。
    「曼因斯坦教授。」陈建国立即停下来。
    「其实你可以叫我曼教授!站着,别动,我来是有件事跟你说。」
    陈建国重新扶好平行杠,调整了一下呼吸,还没等他说话,曼因斯坦说:
    「我需要从你身上取一点脑脊液。」
    陈建国愣了一下。他在康复医院住过两年,知道脑脊液是什么,包裹大脑和脊髓的液体,通过腰椎穿刺抽取。他也知道腰椎穿刺是什么感觉,一根很长的针从后背扎进去,穿过椎间隙,进入蛛网膜下腔。不疼,但很不舒服。
    「什么时候?」
    「明天。」
    「好!」
    第二天,脑脊液顺利被抽取,样本被克拉拉分成三份,一份做常规生化检测,一份用ELISA检测双皮质素和NeuroD的浓度,一份离心取沉淀做细胞涂片。细胞涂片在第二天早上出来了,克拉拉把涂片固定丶染色丶封片,放在显微镜下。
    她看到零零星星的几个细胞。它们的形态很特别,细胞核很大,细胞质很少,细胞膜的边缘有一些细小的突起。克拉拉盯着这些细胞看了很久,然后站起来,去找了曼因斯坦。
    「曼因斯坦教授,你过来看。」
    曼因斯坦走过来,凑到显微镜前。他调了焦距,在视野里找到了那几个细胞,沉默了很久。「双皮质素染色做了吗?」
    「做了,阳性。」
    「NeuroD呢?」
    「也做了,也是阳性。」
    曼因斯坦直起身,靠在实验台边上,看着克拉拉。「这意味着陈建国的脑脊液里出现了双皮质素和NeuroD双阳性的细胞。这些细胞不是从血脑屏障外面进来的,它们是从脊髓里面脱落到脑脊液中的。这说明他的脊髓里正在进行原细胞的激活和分化。」
    「我们要告诉杨教授吗?」
    「要,但不是现在。先重复一遍,确认不是污染。你重新取一份脑脊液,重新离心,重新染色。如果能看到同样的细胞,我们就告诉杨教授。」
    克拉拉重新做了一遍,结果一样。双皮质素阳性,NeuroD阳性,细胞形态和之前看到的完全一致。曼因斯坦拿着两份结果去了杨平的办公室。
    杨平看完两份报告,放在桌上,靠在椅背上看着天花板。
    「教授,你猜到了?」
    「从M21的切片结果出来的时候就在猜。现在我们找到了证据,在人类身上也成立。」
    曼因斯坦坐下来,看着杨平。他能说些什么呢?他的理论是对的,他的预测是对的,他的每一次坚持都是对的。但曼因斯坦知道,杨平不会说「我说对了」这样的话。杨平永远只会说下面该做什么,而不是过去做对了什么。
    「教授,我们现在有三层证据。第一层,M7的灵长类急性损伤模型。第二层,M8的灵长类陈旧性损伤模型。第三层,M21的非靶向干预意外恢复。现在有了陈建国的脑脊液,第四层——人类的临床证据。四层证据,从啮齿类到灵长类到人类,从急性到陈旧到非靶向。这个理论不再是理论了,它是事实。」
    杨平从口袋里拿出那张折迭了很多次的白纸,那是他提出三维导向基因理论的最初手稿。纸的摺痕处快要断裂了。他把它摊在桌上,看着那些密密麻麻的字迹丶那些箭头和问号丶那些被划掉又重新写上的句子。
    「教授,你还留着这个?」
    「留着,有时候回头看看自己当初是怎么想的,提醒自己不要走偏,有些东西一直没变。」
    「哪样东西一直没变?」
    「其实整个理论的核心在两个重点——在想要的位置出现想要的细胞!一个一个三维空间导向基因理论解释,一个可以用干细胞理论解释,两个理论其实在底层应该是统一的,我现在在想,是不是要找出这个更加底层的统一理论。」
    曼因斯坦看着杨平,心里极为震撼,心跳不受控制地加速,他知道这个统一的理论究竟具备多大的意义。
    「你说,干细胞和三维导向基因其实是统一的理论,就像量子力学和经典力学其实可以统一?」
    「是的,人体从受精卵开始,就是在重复这件事,让想要的细胞出现在想要的位置,缺一不可。调节细胞的分化和位置的导向其实是一套机制,我猜想。」
    ''太让人惊喜了!教授!」
    「确实有点!」
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